西方药科大学陈亚东和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种常见的慢持续性浸润持续性皮肤病，影响大约2-4%的世界城镇人口。银屑病可分为寻常型号银屑病、脓疱型号银屑病、红血球型号银屑病和关节炎型号银屑病。无论哪种并不一定，其组成员织学和临床不同之处都与之系统性，包括毛细血管浸润过分、生长极度、复合生殖细胞核，以及显着的免疫系统浸润，如T细胞核、中的持续性上皮细胞核和细胞核因子。与其他自身免疫持续性哮喘和浸润持续性哮喘一样，银屑病有用的发病机制决定了类固醇技术开发的多向持续性和多途径持续性。事实上，针对自身免疫持续性和浸润操作过程的脊椎动物大底物，都有是Belimumab(Benlysta)，在病人卫生各个方面做出了先驱。尽管自身免疫持续性哮喘如类风湿持续性关节炎(RA)和系统持续性不规则狼疮(SLE)的化疗取得了重大进展，但仍然迫切需要有效的化疗。

NF-κB抑止磷酸化(NIK,也称为MAP3K14)是一个极为重要的经典作品之中的NF-κB河口信号传导中的TNF糖蛋白除此以外配体的肽。NIK蛋白的紊乱导致许多自身免疫持续性哮喘和浸润持续性哮喘的再次发生。虽然NIK小底物抗病毒对系统持续性不规则狼疮和细菌抑止的肝细胞核浸润和损伤的已经得不到不太好的得出结论，但不得而知NIK小底物抗病毒作为潜在的银屑病化疗方法的报道。本期刊报道了将NIK小底物作为化疗银屑病的抗病毒类固醇的见到与吗啡评量。

代表持续性的NIK抗病毒结构设计

亨于结构设计的类固醇设计

萘芳亨锂1是由安进日本公司技术开发的NIK抗病毒，通过比对其晶体结构设计，见到溶剂区的空间内大小准许锁上四氢苯甲酸环而连接线新转用亨。因此，原作者将锂1作为Hit锂，透过四氢苯甲酸开环、羧酸硫环化、导入亲水双键等的设计，得不到新骨架底物12k，并继续顺利完成结构设计的建模。

SAR学术研究：

原作者首先对亲水双键顺利完成了修饰，导入肼、、等双键，见到含肼的锂12f对NIK具高于的选择性活持续性。

在瞄准肼双键后，原作者又在此之后对炔醇和片段顺利完成建模，瞄准磺酸环的炔醇和能保持对NIK的最佳活持续性。

在以上二次构效的关系探索后，原作者对硫并苯甲酸星形顺利完成了去除，比对暗示-NH-单元在铰链结合方式上下维持最佳的氢键强子。

原作者在J774腹腔细胞核因子的催化反应(NO)装配选择性活持续性和对从肾脏剥离的原代T细胞核的抗抑制活持续性来举例来说；也出的锂。这些统计数据暗示，锂12f是一种高效的抗炎的NIK抗病毒，并顺利完成进一步的学术研究。

由于化后12f是混旋体，原作者对其顺利完成了手持续性整合得不到锂22和23，而锂22对NIK的活持续性比23要强11倍有数。

同时，原作者也在268种磷酸化上举例来说了锂12f的选择持续性，该锂选择持续性较强。

原作者评量了锂12f对BEAS-2B细胞核分泌的IL-6和J774细胞核因子系统性炎持续性性状的强调。锂12f能显着地选择性IL-6的分泌，减小TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA高水平。

终于，原作者进一步在体内探索了锂12f对IMQ抑止的银屑病的药理关键作用。相比模型号组成员，给药组成员减轻了摧残持续性不规则、出血、鳞片等皮炎表型号。而且，Elisa检测THFα和IL-17A显着减小，并呈现施打依存的关系。

银屑病病症的优点是表皮和真皮组成员织细胞核过分抑制和细胞核因子等免疫系统浸润。与模型号组成员相比，给药组成员小鼠的皮肤Ki-67+细胞核数量轻微下降。免疫荧光图形暗示，给药组成员减小了皮肤细胞核因子筹资关键作用。

锂12f通过抗病毒NIK发挥出施打依赖持续性选择性NF-κB途径。模型号组成员中的NIK河口的p52高水平轻微高于给药组成员，且依赖于施打依赖的关系。原作者还见到了与NF-κB信号途径系统性性状的强调,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而测试了NIK的在发展中的起着。这些比对暗示,12f通过抗病毒NIK来调节NF-κB信号途径的诱导，减轻表皮和真皮细胞核抑制和细胞核因子浸润。

总结：

在本学术研究中的，通过结构设计活持续性的关系学术研究，锂12f被鉴定为对268种野生型号磷酸化具高选择持续性的高效NIK抗病毒。锂12f分别对细胞核因子(J744)和肾脏T细胞核诱发的NO强烈选择性和抗抑制活持续性。锂12f在PK持续特性和对LPS抑止的BEAS-2B细胞核IL-6分泌的阻断能力各个方面高于安进日本公司技术开发的未知NIK抗病毒。这项文书工作为NIK抗病毒的设计和技术开发备有了一个新思路，并首次提议了将NIK抗病毒作为化疗银屑病新方法的可能持续性。

以下内容：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.