Nature 系列为题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿行业关键因素并成果铜奖谈到为我们呈现了在依然的 2018 年里所拿到的关键因素并成果，在这些文章里，该行业的主要专家描述了他们挑选的本铜奖 3-5 项关键因素并成果，概述了它们的针灸直接影响，以及对举例来说和未来研究课题的直接影响。

该铜奖谈到网络刊载于风湿行业权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（直接影响突变 IF：15.661）上，小编将上头您重新认识风湿行业前沿并成果的精彩内容。

1-风湿热的防范措施和治疗

2018 年，风湿热癫痫的治疗拿到了重大并成果，出现了一种新的由护理人员主导的再降低血液锰的管理者原理，并有确凿表明别嘌呤醇确实比非布司他较强更好的心血管壁性疾病可靠性。

关键因素并成果：

以护理人员为主导的护理可以加强风湿热病变的治果，而且较强并效益效益 1

非布司他在风湿热和心血管壁性疾病性疾病病变里应当行事采用 2

IL-1β抗病毒康纳单炎可以防范措施风湿热癫痫而不改变血液锰水平 3

风湿热的管理者建议

编号

录用意见

1

医疗卫生人员需包括医疗卫生无关接收者，作准备病变教育工作

医疗卫生人员采用风湿学会血液锰建议进行达标治疗，进而包括有效率的风湿热管理者

彻底解决病变对性疾病的看法，并向他们包括有关风湿热的性质、原因、关联、后果和治疗方案的接收者

2

评核风湿热的相当严重某种程度和肾衰竭

风湿热的相当严重某种程度可以通过风湿热白玉的存在或影像学上的崩坍来评核

对高血压、牛奶尿病、慢性消化道性疾病、心血管壁性疾病性疾病、肥胖等共病应当进行筛查和合理治疗

3

游戏内血液锰浓度的远距离

一般病变 6u2009mg/dl

风湿热白玉风湿热、崩坍性风湿热病变 5 mg/dl

4

开始再降锰治疗

根据存在的肾衰竭选择再降低锰治疗和起始治疗的静脉注射

采用别嘌呤醇作为一线治疗

非布司他治疗同时存在心血管壁性疾病性疾病的病变需要行事

确保病变对确实在开始再降低锰治疗期间剧烈发生的风湿热癫痫有防范措施措施，有防范措施风湿热癫痫的行动计划

5

监测血液锰和滴定锰治疗以达到远距离

每月监测血液锰，直到达到远距离

剧烈的随访病变确实更进一步坚持治疗

确保再降锰治疗更好

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞膜人体内是 RA 潜在的靶向治疗必需

长期以来细胞膜人体内一直是生常为学学的前沿，但在依然的十年里，我们逐渐注意到细胞膜生常为学能量学在恒定病原体细胞膜功能方面的重要性。2018 年的程序研究课题从未忽视细胞膜人体内是类风湿痛风的潜在治疗靶点。

如何通过新陈人体内来调控呼吸道的呢？一个大我们来看类风湿痛风 (RA) 里细胞膜人体内恒定基质和病原体细胞膜的呼吸道过程，如下右图所示。己牛奶酪一氧化氮酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 内源性 RA 肌腱并成纤维细胞膜所发滑膜细胞膜的蹂躏性。通过天冬一氧化氮酸炎原 GPR91 渗入的天冬一氧化氮酸诱导表皮细胞膜的血管壁生并成，通过低氧诱导突变 1α(HIF1α) 恒定血管壁表皮生长突变 (VEGF) 生并成。单核细胞膜突变里灭活牛奶原合并成酶酪一氧化氮酸 3β(GSK3β) 引致牛奶酵解和氧化磷酸化增大，活性氧生并成增大，线粒体正向增大，线粒体无关膜的形并成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素并成果：

并成纤维细胞膜所发滑膜细胞膜超牛奶酵解，表达大量己牛奶酪一氧化氮酸 2 (hexokinase 2, HK2)，内源性其蹂躏表型；截断 HK2 是一种新的治疗策略 1

通过天冬一氧化氮酸炎原 GPR91 摄取的天冬一氧化氮酸诱导表皮细胞膜的血管壁生并成表型，通过低氧诱导突变 1α内源性血管壁表皮生长突变分泌，引致迁离、蹂躏和血管壁长并成增大 2

在类风湿性痛风和十二指肠性疾病里，牛奶原合并成酶酪一氧化氮酸 3β必需内源性举例来说内质网到线粒体水路锰，细胞膜突变的人体内活动增大 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症程序里生常为学组的作用

近期化脓性（SLE）是多肝脏诱发性疾病的体现，它是由宿主防御必需的过度重置和对最前提的永生必不可少的病原体识别引起。在 2018 年，消化系统对病原体和候选病原体的痉挛蚕食并成为 SLE 病症程序里新行业的关键因素并成果。

关键因素并成果：

在狼疮易感豚鼠和近期化脓性 (SLE) 病变亚大群里，病原体从胃转到到肝细胞膜，确实驱动类似常为无关等位基因的表达和自身炎体的引致 1

对核牛奶体 Ro60 的原始生常为学共栖分化并成常为进行病原体启动，可使易感大群体引致生理诱发和性疾病无关的诱发 2

与干燥综合征病变相似，SLE 病变消化系统对菌大群多所发性受限；值得注意，这两组病变的口腔菌大群组合而并成有很大差异 3

一个大是确实引起 SLE 病症的致病生常为学程序示意右图：在健康人大群里，消化系统对威慑完好，由多种哺乳动常为组合而并成的消化系统对菌大群东南面动态最大限度状态。发生明显的近期化脓性 (SLE) 确实与消化系统对菌大群多所发性受限和消化系统对威慑受损有关，从而引致许多不同的菌大群无关的病原体痉挛。生常为学转到到引流淋巴结和肝细胞膜可引致乙基烃炎原 (AhR) 系统对的激活、I 型类似常为 (IFN) 无关等位基因的表达增大以及自身炎体的引致。早期消化系统对定植形并成 B 细胞膜坎，并且更进一步生常为学大群哺乳动常为的最大限度和对牵涉到诱发病症机理的人类自身炎原的生常为学直向分化并成常为的一般来说。暴露于生常为学直系分化并成常为可以造并成了自身炎体（例如核牛奶糖细胞膜内 Ro60）的引致。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 抗病毒来优化治疗

Wnt 波形作用于必需是目前为止用于颚骨质疏松症的合并成人体内治疗的远距离。2018 年的研究课题揭示了更多关于内源性支配 Wnt 无关波形作用于的接收者，包括天然 Wnt 抑制作用程序和新的合并成人体内波形通路，可以用来克服举例来说治疗上头来的再一。

关键因素并成果：

内源性 Wnt 抗病毒在颚骨里的调低，这确实是炎渗出细胞膜内治疗的合并成人体内作用的平台期原因，也确实是炎 Dickkopf 无关细胞膜内 1 治疗的有限功效的原因 1-2

Wnt1 波形通路确实是一种新的冠心病炎原无关细胞膜内 5 (LRP5) 法理的合并成人体内必需 3

在此之前确信囊状一氧化氮醇-1-酯类是偶联突变，直到现在确实是炎渗入治疗的靶点 4

针对经典 Wnt 波形作用于的治疗上头来的再一有很多：针对冠心病炎原无关细胞膜内 5 (LRP5) 内源性的 Wnt 发挥作用 (Wnt/LRP5 发挥作用) 的炎渗出剂治疗的初始静脉注射虽然是合并成人体内的，短时间造并成了天然 Wnt 抗病毒的调低，并在在此之后相同静脉注射的治疗里被变形。随着时间的消退，这种调低抑制作用了治疗的合并成人体内作用，引致「治疗平台」。2018 年确定了包含 Wnt 发挥作用和囊状一氧化氮醇-1-酯类波形必需在内的合并成（或半合并成）波形必需。这些必需到底受到天然 Wnt 抗病毒调低的限制已为不清楚。攻克 Wnt 抗病毒调低的其他原理是截断多种抗病毒或引入无治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-游离 JAK 抗病毒时代的到来

Janus 酪一氧化氮酸（JAK）抗病毒（jakinibs）通过大量细胞膜突变靶向中游波形作用于，可有效率治疗诱发性性疾病和风湿性性疾病。直到现在从未开发出新的 JAK 抗病毒，可以游离抑制作用大群体 JAK 细胞膜必需，拥有更窄细胞膜突变谱，但这些抗病毒与现有药常为相比如何？

关键因素并成果：

Filgotinib 是一种 JAK1 游离抗病毒，在银屑病痛风的治疗里值得注意，且不会意想不到的可靠性问题 1

非甾体类炎炎药有罪的强直性脊柱炎病变采用 Filgotinib 值得注意 2

2 个 III 期化疗证明了游离 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的有效率性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿： 高薇